Роль PGC-1 α в развитии аэробных возможностей триатлета

Сысоев И., Щеголев А., Семенова Е.

Роль PGC-1 α в развитии аэробных возможностей триатлета. 

Гены

Последнее десятилетие можно наблюдать повышенное внимание медиков и ученых к гену PGC-1 α, его влиянию на обменные процессы в организме, что вполне объяснимо.По мнению ряда авторов, ген PGC-1 α и, соответственно, синтезируемый с него белок, занимает центральную (ключевую) роль в обмене веществ и играет крайне важную роль в метаболизме клетки как в норме, так и при патологии (1). Для людей, активно вовлеченных в спортивную деятельность, PGC-1 α представляет особый интерес, так как он регулирует процессы, связанные с активной работой скелетных мышц, и его активность сильно изменяется во время физической работы и тренировок.

Семейство PGC-1 включает три белка — α, β и PGC-1- связанный коактиватор (2). Наиболее изученным является именно PGC-1 α и именно о нем далее и пойдет речь. Ген PGC-1 α человека локализован в 4-й хромосоме и содержит 13 кодирующих областей, с которых синтезируется белок из 798 аминокислотных остатков (достаточно крупный белок, для сравнения гемоглобин человека HbА2В2- 572, гормон роста млекопитающих — 191, инсулин — 51 аминокислотный остаток), наиболее активно данный белок синтезируется в скелетных и сердечной мышцах, мозге и почках (3). PGC-1 α вызывает комплексные изменения в биохимии клеток и тканей, приводящих к повышению аэробных возможностей организма и имеет несколько “точек приложения” для реализации своих биологических эффектов.

Итак, по порядку рассмотрим данные изменения, что позволит нам понять важную роль PGC-1 α в видах спорта, направленных на развитие аэробной выносливости, в том числе в триатлоне. Во-первых, данный ген сильно активизирует деятельность митохондрий, резко повышая энергетические возможности клетки (так называемый биогенез митохондрий) (4). Биогенез митохондрий реализуется за счет усиления синтеза белков митохондрий, в частности ферментных комплексов дыхательной цепи (цитохромоксидаз), ферментов Цикла Кребса (цитратсинтаза), активации процессов окисления жирных кислот, а также глюконеогенеза, что приводит к резкой активизации работы митохондрий и их способности генерировать больше энергии и, соответственно, позволяет организму выполнять больший объем физической нагрузки в аэробном режиме (4).

Во-вторых, PGC-1 α принимает активное участие в образовании новых мышечных волокон (миогенез) и перестройки уже существующих (ремоделирование мышечных волокон), при этом происходит сдвиг их обмена от анаэробного типа к аэробному, то есть мышечная ткань “перестраивается” и может выполнять на порядок больший объем работы в аэробном режиме относительно исходного уровня (1). Образование новых мышечных волокон происходит за счет увеличения синтеза инсулиноподобного фактора роста и ряда факторов, способствующих образованию мышечных структур (миогенные факторы Myf-5,6) (4). Также белок PGC-1 α приводит к уменьшению выработки миостатина (белок, блокирующий образование новых мышечных волокон) это также приводит к увеличению числа мышечных клеток и объема мышечной ткани (4). Помимо этого, PGC-1 α видоизменяет уже существующие мышечные волокна, меняя их метаболизм таким образом, что они приобретают все признаки, характерные для мышечных волокон, работающих в аэробном режиме — становятся более красными (за счет накопления миоглобина), увеличивают синтез определенных белков, характерных исключительно для аэробных мышц (тропонин I, медленные изоформы тяжелых цепей миозина), все это приводит к увеличению аэробных возможностей мышц (5).

В-третьих, PGC-1 α способствует образованию новых сосудов и их дальнейшему “росту” в мышечной ткани (ангиогенез и капилляризация мышц) за счет активации синтеза фактора роста сосудистого эндотелия Vegfa, в результате чего в мышце становится больше сосудов и, в том числе, капилляров, что значительно увеличивает объем доставляемой крови и кислорода, а значит, увеличивает возможность работы мышечной ткани в аэробном режиме (4,6). Таким образом, все вышеперечисленные процессы способствуют развитию именно тех качеств организма, которые крайне необходимы в видах спорта, направленных на развитие аэробной выносливости, в том числе и в триатлоне.

Необходимо отметить, что для белка PGC-1 α характерно наличие как полноразмерных изоформ (798 аминокислотных остатков), так и укороченных (271 аминокислотный остаток) называемых также NT-изоформами (от англ. N-terminated — N-концевые), между ними есть много общего, однако существуют и различия (7,8). Их уровень синтеза и тканевое представительство примерно одинаковое, однако полноразмерные изоформы локализованы преимущественно в ядре клетки и крайне нестабильны, в то время как NT-изоформы локализованы в цитоплазме и очень устойчивы (4). Полноразмерные формы активируют 2002 гена преимущественно вовлеченных в биогенез митохондрий, укороченные — 519 генов, связанных с образованием сосудов и мышечных волокон (ангио- и миогенез), одновременно они активируют всего лишь 98 генов (9). Биологическая роль существования различных изоформ белка PGC-1 α не совсем понятна. Однако, существование различных изоформ и их различная локализация внутри клетки позволяют предположить сложную систему регуляции клеточного метаболизма в различных условиях (покой и физическая нагрузка, норма и патология). В ходе физической нагрузки, по мере роста ее интенсивности происходит линейный рост концентрации как полноразмерных, так и укороченных изоформ белка, за счет увеличения их синтеза в ядре клетки, NT-изоформы, находящиеся преимущественно в цитоплазме клетки, при этом мигрируют в ядро, увеличивая ядерное представительство укороченных форм (4). Смысл увеличения ядерного представительства белка представляется вполне ясным — именно в ядре все изоформы белка PGC-1 α связываются с другими белками (транскрипционными факторами, ядерными рецепторами), образуя сложные белковые комплексы и только в таком виде PGC-1 α может связываться с ДНК, запуская механизмы (усиливая экспрессию ряда генов, в том числе факторов роста), которые обеспечивают все биологические эффекты PGC-1 α (1). Сам белок PGC-1 α связываться с ДНК не может (не имеет деацетилазной активности и соответственно не сможет “высвободить” участок ДНК, упакованный специфическим образом в комплексе с белковыми молекулами), он действует лишь как коактиватор в комплексе с другими белковыми молекулами (транскрипционными факторами, рецепторными комплексами и т.д.) (1), это крайне необходимо для понимания принципа действия данного белка и понимания, что возможные попытки оценки тренировочного эффекта по изменению уровня PGC-1 α не информативны, так как сам по себе данный белок ДНК не активирует и последующие эффекты не вызовет. Как полноразмерные, так и укороченные изоформы также бывают разные, их условно можно разделить на консервативные (которые синтезируются постоянно и поддерживают нормальный уровень обмена клетки) и индуцибельные (синтезируются в ответ на стрессовые воздействия — тренировку, изменение условий окружающей среды, холодовые воздействия и прочее, обеспечивая адаптацию организма к изменяющимся условиям). Выяснилось, что в покое уровень синтеза консервативных форм на порядок выше, чем индуцибельных, что обеспечивает нормальный метаболизм клетки, в то время как при стрессе или физической нагрузке, происходит резкое увеличение образования индуцибельных форм, а уровень консервативных форм практически не изменяется. Так в опытах на грызунах было показано, что нагрузки легкой интенсивности приводят к увеличению уровня индуцибельных форм до уровня консервативных, в то время как уровень консервативных форм остается на прежнем уровне (10,11). Дальнейшее увеличение интенсивности нагрузки до среднего и субмаксимального приводит к увеличению уровня индуцибельных форм соответственно в 20 и 30 раз относительно исходного, в то время как уровень консервативных изменяется всего лишь в 1,4 и 1,8 раз (12). Аналогичные результаты были получены в опытах у людей — так во время низкоинтенсивной нагрузки (менее 50% от уровня максимального потребления кислорода) происходит увеличение уровня индуцибельных форм, в то время как при высокоинтенсивной нагрузке (более 50% от уровня максимального потребления кислорода), происходит активация синтеза как консервативных (незначительное увеличение), так и индуцибельных форм (резкое увеличение синтеза) (13,14).

Вероятно, в будущем будет разработана комплексная модель, позволяющая оценить эффективность тренировочного процесса на основе комплексного анализа PGC-1 α. Почему данная модель анализа не может быть реализована в настоящее время? На это есть объективные причины. Во-первых, PGC-1 α является внутриклеточным белком (и ни при каких условиях не появляется в плазме крови) поэтому, чтобы оценить изменение уровня его синтеза, необходим забор биоптатов мышечной ткани, что само по себе является непростой процедурой и не может применяться для многократного мониторинга.

Во-вторых, белок имеет различную внутриклеточную локализацию, которая сильно изменяется при физической нагрузке, то есть происходит перемещение белка из цитоплазмы клетки в ядро, где он активирует соответствующие гены, это означает, что, если даже общее количество белка не изменится, но произойдет его перераспределение внутри клетки, соответствующие тренировочные эффекты будут запущены. В-третьих, белок представлен различными изоформами, активирующими различные гены и вызывающими различные посттренировочные эффекты, чтобы анализ был информативен, необходимо изучить динамику изменения различных изоформ до и после физической нагрузки.

В-четвертых, для реализации своих эффектов белок должен быть активирован (физическая активность, как и ряд других факторов, запускают его активацию), поэтому помимо анализа количества и динамики различных изоформ белка, необходим анализ их активности до и после нагрузки. В-пятых, для проявления своей активности и запуска генов-мишеней белок должен связаться с другими белками (транскрипционными факторами, рецепторами), сам по себе PGC-1 α никаких эффектов не вызовет (он является белком-коактиватором, работающим исключительно в комплексе с другими белковыми молекулами — транскрипционными факторами). Поэтому утверждения о том, что по уровню экспрессии PGC-1 α можно оценить эффективность тренировочных нагрузок, представляются сомнительными (никакого научного или медицинского обоснования данному утверждению нет).

Возможный алгоритм анализа влияния тренировочных нагрузок на PGC-1 α, вероятно, может быть реализован в ближайшем будущем и должен учитывать ряд моментов. Во-первых, анализ уровня экспрессии полноразмерных и укороченных форм PGC-1 α до и после нагрузки (условно назовем это “количество PGC-1 α”). Во-вторых, местонахождение различных форм внутри клетки — цитоплазма, ядро (“локализация PGC-1 α”) до и после нагрузки. В-третьих, анализ взаимодействия PGC-1 α с транскрипционными факторами, рецепторами (“взаимодействие PGC-1 α”). В-четвертых, анализ уровня активности различных изоформ белка PGC-1 α — активны или “выключены” в данный момент времени (активность PGC-1 α).

В следующей статье мы рассмотрим аспекты фармакологического влияния на уровень экспрессии PGC-1 α, что интересно как с точки зрения понимания механизмов и путей, с помощью которых реализуются эффекты данного гена, так и с позиции поиска новых соединений, способных его активировать.

1) Huiyun Liang, Walter F. Ward. PGC-1 α: a key regulator of energy metabolism. // Adv. Physiol. Educ. 2006. 30.145–151.

2) Puigserver P and Spiegelman BM. Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator 1 alpha (PGC-1 alpha): transcriptional coactivator and metabolic regulator.// Endocr. Rev.2003.24.78–90.

3) Puigserver P, Wu Z, Park CW, Graves R, Wright M, and Spiegelman BM. A cold-inducible coactivator of nuclear receptors linked to adaptive thermogenesis. // Cell.1998.92.829–839.

4) Д. В. Попов, Е. А. Лысенко, И. В. Кузьмин и др. Регуляция экспрессии изоформ PGC-1α в скелетных мышцах. // ACTA NATURAE. 2015. ТОМ 7. № 1.(24). 51-63.

5) Mortensen OH, Frandsen L, Schjerling P, Nishimura E, and Grunnet N. PGC-1 and PGC-1 α have both similar and distinct effects upon myofiber switching towards an oxidative phenotype.// Am. J. Physiol Endocrinol. Metab.2006. 291.E807–E816.

6) Thom R., Rowe G.C., Jang C., Safdar A., Arany Z. // J. Biol. Chem. 2014. V. 289, P. 8810-8817.

7) Zhang Y., Huypens P., Adamson A.W., et al. // J. Biol. Chem. 2009. V. 284. № 47. P. 32813–32826.

8) Zhang Y., Uguccioni G., Ljubicic V., Irrcher I., Iqbal S., Singh K., Ding S., Hood D.A. // Physiol. Rep. 2014. V. 2. e12008.

9) Ruas J.L., White J.P., Rao R.R., Kleiner S., Brannan K.T., Harrison B.C., Greene N.P., Wu J., Estall J.L., Irving B.A., et al. // Cell. 2012. V. 151. № 6. P. 1319–1331.

10) Miura S., Kai Y., Kamei Y., Ezaki O. // Endocrinology. 2008. V. 149. № 9. P. 4527–4533

11) Chinsomboon J., Ruas J., Gupta R.K., Thom R., Shoag J., Rowe G.C., Sawada N., Raghuram S., Arany Z. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009. V. 106. № 50. P. 21401–21406.

12) Tadaishi M., Miura S., Kai Y., Kawasaki E., Koshinaka K., Kawanaka K., Nagata J., Oishi Y., Ezaki O. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2011. V. 300. № 2. P. E341–E349.

13) Norrbom J., Sallstedt E.K., Fischer H., Sundberg C.J., Rundqvist H., Gustafsson T. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2011. V. 301. № 6. P. E1092–E1098.

14) Popov D.V., Bachinin A.V., Lysenko E.A., Miller T.F., Vinogradova O.L. // J. Physiol. Sci. 2014. V. 64. № 5. P. 317–323.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Можно использовать следующие HTML-теги и атрибуты: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <strike> <strong>